揭示HIV廣泛中和抗體3BNC117的強效作用

多年以來，科學家們在治療HIV感染時一直面臨一個棘手的問題：HIV在人體中變異迅速，隨著時間的推移，將會減少治療的有效性。

再者，開發出的抗逆轉錄病毒藥物（ARV）---延緩HIV體內復制的藥物組合---已*地改變了對HIV感染的治療。曾經一度被宣判為死刑的HIV感染如今變成一種慢性疾病：病人能夠攜帶HIV存活數十年。

但是這種療法也有不足之處。它的副作用包括腎臟問題、骨密度下降和胃腸道問題。如果一個人停止他或她的治療，甚至只是少服用幾劑藥物，人體內的HIV病毒水平就能夠快速反彈。

來自美國洛克菲勒大學分子免疫學實驗室的Michel Nussenzweig團隊在2011年從一名HIV感染者---這名感染者的免疫系統通過阻止HIV感染和破壞一種特定的被稱作CD4 T細胞的免疫細胞而能夠很好地中和血液中的HIV---體內分離出一種新型的HIV廣泛中和抗體3BNC117。

在*項發表在2015年6月25日那期Nature期刊上的研究中，Nussenzweig團隊發現在29名受試者中檢測了4種不同劑量的3BNC117；受試者中有17人攜帶HIV，其中有15人沒有服用ARV藥物。給其中8人注射了zui高劑量（每公斤體重30毫克）的3BNC117，一周后大多數受試者體內的病毒量達到zui低水平；28天后，受試者血液中的病毒量分別降低了8～250倍。病毒載量下降的程度取決于受試者起始的病毒載量以及個人攜帶的HIV病毒株對3BNC117的敏感性。

研究人員表示，3BNC117的不同之處在于它可以對抗80%以上的HIV病毒株；在237種HIV病毒株中，3BNC117能夠對195種發揮作用。3BNC117靶向的是HIV包膜上的CD4結合位點，CD4受體是HIV附著到宿主細胞上的主要位點。

在這項研究中，2名接受zui高劑量3BNC117注射的受試者在治療28天后，抗體中和HIV的有效性大約降低了80%。現在還需要做更多的工作以確保這種方法具有更持久的效果。

Nussenzweig表示，用單獨的抗體*攜帶HIV的患者不太可能，組合抗體可能是更好的選擇。目前，Nussenzweig的研究小組正在研發第二種抗體，希望可以在今年與3BNC117聯合使用。

在第二項發表在2016年5月5日那期Science期刊上的研究中，Nussenzweig團隊開展的一項臨床試驗涉及15名血液中具有高水平HIV的病人，和12名已接受ARV治療而使得病毒水平得到控制的病人。這項臨床試驗的參與者絕大多數是在洛克菲勒大學醫院接受治療。將單劑量3BNC117抗體注入到這些病人體內，在一個月內對他們進行監控。

研究人員發現在這15名血液中具有高水平HIV的病人當中，14人在接受這種抗體注射后能夠制造新的抗體，而且這些新的抗體能夠中和一些不同的HIV毒株。

這項研究的下一步就是測試3BNC117與其他靶向作用于HIV的抗體的組合使用，以便確定是否觀察到一種更加強大的抗病毒效果。研究人員也正在開展II期臨床試驗，在這項臨床試驗中，接受ART治療的病人轉向接受抗體治療。

在第三項發表在2016年5月5日那期Science期刊上的研究中，Nussenzweig團隊想要確定3BNC117抗體治療是否可能具有比ART治療更多的益處。

他們研究了第二項研究的結果，然后采用一種HIV動力學數學模型來預測如果3BNC117只是中和血液中的HIV和阻斷新的HIV感染產生，那么這些病人體內的HIV水平如何變化。他們的分析證實中和HIV單獨并不能解釋在病人體內觀察到的病毒水平急劇下降，這就讓他們猜測肯定存在另一種組分增強這種抗體的療效。

通過針對模式小鼠開展研究，研究人員提供證據證實3BNC117能夠調動小鼠體內的免疫細胞，加快它們清除被HIV感染的細胞。這證實這種抗體不僅能夠對HIV病毒施加壓力，而且也能夠縮短被感染細胞的存活時間。這種結果解釋了在這種模式小鼠體內，為何基于抗體的暴露后預防（post-exposure prophylaxis，也譯作接觸后預防）---暴露后預防指的是在接觸HIV后接受短期治療降低感染---要比ART治療更加有效。

此外，研究人員可能潛在地解決了*HIV感染的一個主要障礙：HIV在感染后不久能夠在人體內建立潛伏的病毒庫，從而潛藏在人體內，逃避治療。一項追蹤臨床研究正在洛克菲勒大學開展，以便評估接受ART治療的病人接受抗體藥物注射后是否能夠有助降低或改變這些病人的HIV病毒庫。

在第四項發表在2016年7月28日那期Nature期刊上的研究中，Nussenzweig團隊發現在暫時停止ART治療---當前的標準HIV治療方法---的病人體內，抗體3BNC117能夠有效地延遲HIV病毒反彈。

在這項研究中，研究人員試圖選擇體內攜帶的HIV毒株可能是3BNC117良好靶標的病人。然而，當前的測試方法并不能夠非常準確地預測哪些HIV毒株是存在的，而且病人也會產生不同的反應。 

研究人員發現，在三分之一的病人中，HIV反彈發生得非常晚，那時這種抗體水平較低。這意味著這種抗體有效地抑制對它敏感的HIV病毒，但是同樣明顯的是，在剩下的攜帶不同HIV毒株的病人體內，這種抗體并不足以延遲HIV反彈。

他們還發現這種抗體能夠降低發生反彈的HIV毒株的種類，然而，在停止服用抗逆轉錄病毒藥物的病人體內，這種反彈往往導致HIV毒株類型極其多樣化。他們觀察到HIV反彈發生顯著延遲，但是觀察到的這種下降的HIV病毒多樣化也是有價值的，這是因為在下次給藥時它將需要更少的抗體劑量來靶向它們。

下一步將是測試3BNC117與另一種HIV特異性抗體（如10-1074）的組合使用，其中，抗體10-1074以一種不同的方式靶向HIV病毒，而且已經證實當讓未接受治療的HIV病人接受這種抗體治療時，它也降低HIV病毒水平。