重磅！新的腎癌治療藥物比舒尼替尼更有效

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和中國(guó)中山大學(xué)附屬*醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新的被稱(chēng)作HIF-2抑制劑的藥物要比用于腎癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物舒尼替尼（sunitinib）更加有效和耐受性更好。相關(guān)研究結(jié)果于2016年9月5日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting Renal Cell Carcinoma with a HIF-2 antagonist”。

HIF-2抑制劑是由德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心開(kāi)發(fā)的，它們的工作機(jī)制是干擾促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的過(guò)程。

研究人員在接種來(lái)自20多名患者的腎瘤的小鼠體內(nèi)開(kāi)展臨床前試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-2抑制劑PT2399抑制一半小鼠體內(nèi)的癌癥生長(zhǎng)。

論文通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心腎癌項(xiàng)目主任James Brugarolas博士說(shuō)，“這是一種全新的腎癌療法。我們想要讓HIF-2抑制劑對(duì)病人也是有效的，而且當(dāng)前正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。”

Brugarolas博士正在*一個(gè)獲得來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的1.1千萬(wàn)美元SPORE資助的項(xiàng)目，以便將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為用于治療腎癌病人的新療法。

在之前的研究中，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科醫(yī)學(xué)助理教授Kevin Courtney博士已在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)年度會(huì)議上報(bào)道HIF-2抑制劑在病人體內(nèi)是安全的，而且即便是在之前接受過(guò)多次治療的腎癌病人體內(nèi)也是有效果的。在當(dāng)前的這項(xiàng)研究中，研究人員證實(shí)即便之前接受過(guò)七線藥物治療，抑制HIF-2也能夠控制轉(zhuǎn)移性腎癌。

Brugarolas博士說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明HIF-2是抵抗腎癌的一種大有希望的試劑。

根據(jù)美國(guó)癌癥研究所的統(tǒng)計(jì)，如今將近40萬(wàn)美國(guó)人被確診患有腎癌，而且Brugarolas預(yù)計(jì)今年有6萬(wàn)多人將被確診患有腎癌。

HIF-2是什么

低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factors, HIFs），如HIF-2，允許體內(nèi)的細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境。HIFs激活促進(jìn)血管發(fā)育、促進(jìn)氧氣運(yùn)輸和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物利用的程序。腎癌細(xì)胞劫持同樣的系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)它們自身的生長(zhǎng)。

HIF-2抑制劑抑制HIF-2效果的工作機(jī)制包括下調(diào)一種重要的被稱(chēng)作VEGF的蛋白，其中已知VEGF促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)所需的血管形成。

Brugarolas博士解釋道，“不同于現(xiàn)存的VEGF抑制劑，HIF-2抑制劑僅阻斷癌癥中的VEGF，因此不會(huì)導(dǎo)致心臟毒性或高血壓。”

新的HIF-2發(fā)現(xiàn)

在這項(xiàng)新的研究中，研究人員直接比較了這兩種藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-2抑制劑PT2399比舒尼替尼具有更強(qiáng)的活性，而且它有效地抵抗經(jīng)舒尼替尼治療后仍在發(fā)展的腎癌。

他說(shuō)，“再者，它也具有更好的耐受性。就像有時(shí)在病人體內(nèi)發(fā)生的那樣，接受舒尼替尼治療的小鼠多病，而且丟失體重，相反，接受HIF-2抑制劑PT2399治療的小鼠盡管還處于研究當(dāng)中，但是它們的體重都增加了。”

研究人員吃驚地發(fā)小一部分小鼠體內(nèi)的腎瘤并不對(duì)這種藥物作出反應(yīng)，但是能夠鑒定出一些生物標(biāo)志物，其中這些生物標(biāo)志物一旦獲得驗(yàn)證，將有助確定哪些病人更可能受益于HIF-2抑制劑治療。

Brugarolas博士說(shuō)，“HIF-2被認(rèn)為是zui為重要的腎癌驅(qū)動(dòng)因子。傳統(tǒng)上，諸如HIF-2之類(lèi)的蛋白并不被視作藥物靶標(biāo)，這是因?yàn)樗鼈兊男螤钍沟迷O(shè)計(jì)針對(duì)它們的藥物幾乎是不可能的。我們采取的這些方法為傳統(tǒng)上被認(rèn)為無(wú)藥可靶向（undruggable）的其他蛋白鑒定出候選藥物鋪平道路。”

HIF-2似乎也在其他類(lèi)型的癌癥發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括致命性的被稱(chēng)作膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腦癌和一種zui為常見(jiàn)的肺癌，即非小細(xì)胞癌。

HIF-2的由來(lái)

1997年，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Steven McKnight博士和David Russell博士*的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)和描述了EPAS1基因編碼的蛋白HIF-2α，其中HIF-2α是HIF-2的主要組分。在之后的10年內(nèi)，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Richard Bruick博士實(shí)驗(yàn)室和Kevin Gardner博士實(shí)驗(yàn)室解析出HIF-2α的結(jié)構(gòu)。

到2009年，研究人員已在蛋白HIF-2上鑒定出藥物能夠結(jié)合并關(guān)閉它的活性的一個(gè)位點(diǎn)（sweet spot）。利用德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心哈羅德-西蒙斯綜合癌癥中心（Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center）的高通量篩選技術(shù)，科學(xué)家們已測(cè)試了20萬(wàn)多種化學(xué)物以便觀察哪些化學(xué)物能夠干擾HIF-2的活性，并鑒定出幾種潛在的化合物。zui為希望的化合物已被許可給Peloton治療公司（Peloton Therapeutics Inc.）。2014年，*HIF-2抑制劑，即一種被稱(chēng)作PT2385的口服藥物，在患有晚期或者說(shuō)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（renal clear cell carcinoma）的病人體內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。